Кратка история на човешките предизвикателства

Повече от два века учените умишлено заразяват пациенти с опасни заболявания, за да научат повече



Медицинска сестра прилага ваксината Pfizer-BioNTech COVID-19 на пациент в Лондон на 8 декември. Някои експерти казват, че най-бързият начин за тестване на ваксини COVID-19 от второ поколение е чрез изпитвания с човешки предизвикателства. 

(Dan Charity - Pool / Getty Images) От Тереза ​​Мачемер SMITHSONIANMAG.COM
16 ДЕКЕМВРИ 2020 Г.  

Лекарите обещават в клетвата на Хипократ да предпазят пациентите си от вреда, така че умишленото излагане на хора на смъртоносна болест изглежда противоречи на този договор. Но с изследванията на човешки предизвикателства те правят точно това. При проучвания с предизвикателства медицинските специалисти целенасочено излагат пациентите на заболявания, за да могат да изучават симптомите и отговора на имунната система на пациента. Такива проучвания също могат да помогнат на лекарите да открият какви ваксини ще работят за предотвратяване на страданието. Исторически в такива експерименти здравето на отделните пациенти, обикновено доброволно, но понякога, ужасяващо, не, е било жертвано за медицински познания и бъдещи лечения.

 

Изследователите планират нови изпитания за човешки предизвикателства, тъй като надпреварата за разработване на ваксини срещу Covid-19 е в пълен спринт, като ваксината на Pfizer получава разрешение в няколко държави, а Moderna не изостава. Но краят на пандемията няма да дойде само от тези два фармацевтични пробива. За да се овладее напълно разпространението на Covid-19, може да са необходими много лечения и ваксини, за да се ваксинират милиарди хора. А някои експерти казват, че най-бързият начин за тестване на тези ваксини от второ поколение е чрез изпитвания с човешки предизвикателства.

Имперският колеж в Лондон възнамерява да започне проучване на човешкото предизвикателство, свързано с Covid-19, още през януари. По време на проучването учените нарочно биха заразили до 100 млади, здрави доброволци с коронавируса, който причинява Covid-19, с надеждата да ускорят търсенето на нови ваксини.

Поддръжниците на спорното изпитание за човешки предизвикателства Covid-19 твърдят, че ако то може да бъде направено безопасно, то осигурява уникално контролирана среда за изучаване на фактори, които е трудно да се разгадаят в по-дългите мащабни проучвания на Фаза III на хиляди хора. Критиците казват, че проучванията на предизвикателствата са или ненужни поради успеха на ваксините до момента, или трябва да бъдат поставени на пауза до по-късна дата, когато те могат да се изпълняват безопасно. Критиците също така посочват, че безопасността е притеснителна дори за младите доброволци, тъй като учените не знаят как да се лекуват с Covid-19 или какви са дългосрочните му ефекти, а доказателствата, представени от Световната здравна организация през септември, показват, че поне една пета от Хората между 18 и 34 години, които хващат Covid-19, изпитват продължителни симптоми.

Дебатът за такъв спорен експеримент не е нищо ново. Изпитванията с човешки предизвикателства са толкова стари, колкото самата инокулация . През 1796 г. английският хирург Едуард Дженър тества първата в света ваксина, като излага 8-годишния син на своя градинар на кравешка шарка и след това шарка. Оттогава изпитанията с човешки предизвикателства се използват за изследване на десетки заболявания от холера до рак, но ранните проучвания често поставят участниците директно в ущърб, не винаги с техните знания.

Днес изследванията на предизвикателствата се подлагат на внимателен преглед от експертни съвети, преди да започнат. Ключово изискване за етично проучване е доброволците да предоставят информирано съгласие , доказвайки, че разбират рисковете от присъединяването към проучване. Първият процес на информирано съгласие е въведен повече от век след изследването на човешкото предизвикателство на Дженър.

През 1898 г., докато САЩ воюваха с Испания в Куба, жълтата треска, която може да причини увреждане на черния дроб, гадене, висока температура и кървене, уби 13 пъти повече войници, отколкото военни рани. Така през 1900 г. американската армия създава комисия, водена от патолога Валтер Рийд, за да разбере как се разпространява жълтата треска и как да я спре. Тъй като изглежда, че само хората се разболяват от болестта, Рийд и трима колеги от комисията създават проучване за предизвикателство за хора, за да проверят водеща теория за предаването на жълта треска: ухапвания от комари.

Рийд осъзна, че ако беше прав, самото проучване би било невероятно рисковано. Необходимостта да се излагат доброволците на смъртоносна болест трябва да се претегли с отговорността да се пазят доброволците в безопасност.

„Генералът, създал комисията, каза на Уолтър Рийд ... че трябва да бъде абсолютно сигурен, че няма да бъде причинена вреда на доброволците“, казва Енрике Чавес-Карбало , историк по медицина от университета в Канзас. "Той беше доста конкретен за това."

За да балансира заповедта на своя началник с присъщия риск от проучването, комисията излезе с ново решение: първият договор за информирано съгласие. Комисията създаде документ, който доброволците да подпишат, заявявайки, че разбират рисковете от проучването. Формата обаче предполагаше, че въздържането от проучването също е рисковано. В договора се посочва :

„Долуподписаният прекрасно разбира, че в случай на развитие на жълта треска при него, че той до известна степен застрашава живота си, но е напълно невъзможно да избегне инфекцията по време на престоя си на острова, той предпочита да вземе шансът да го сключи умишлено с вярата, че той ще получи от споменатата комисия най-голямо внимание и най-умелото медицинско обслужване. "

По време на експеримента учените първо позволиха на комарите да ухапят пациенти с жълта треска, така че насекомите да подхванат болестта. След това те донесли комарите на здрави доброволци и позволили на комарите да ги ухапят. Когато доброволците се разболяват, Рийд измива кръвни проби за микроба, причиняващ тяхното заболяване.

На тези с жълта треска е предписан пълен режим на легло и на гладно, с изключение на „няколко глътки шампанско“ и някои лекарства за болка, казва Чавес-Карбало. Доброволците получават солидно плащане от 100 долара злато за ухапване от комар и още 100 долара, ако се разболеят.

В първия кръг от експерименти 11 доброволци получиха ухапвания от комари. Двама се разболяха и оцеляха. Третият мъж, който се разболя, Джеси У. Лазар, беше един от учените, ръководещи изследването. Той е ухапан случайно и умира от жълта треска 12 дни по-късно.

Въпреки че Рийд обмисляше да приключи проучването след смъртта на своя колега, вместо това комисията назова санитарна станция Лагер Лазер в негова чест. И към 1901 г. Рийд и комисията показаха чрез своите експерименти с ухапване от комари, че насекомите пренасят жълта треска. Инокулацията на повече доброволци с филтрирани кръвни проби на пациенти с жълта треска показа, че вирусът причинява болестта - превръщайки жълтата треска в първите открити учени за човешки вируси.

С установения виновник за причинителя на болестта Рийд се връща в университета Джордж Вашингтон (тогава Колумбийският университет), за да преподава, а други учени започват да търсят ваксина срещу жълта треска. Американският армейски лекар Уилям Горгас и роденият в Куба лекар Хуан Гуитерас създадоха станция за инокулация за нов кръг от изследвания на човешки предизвикателства в Хавана. Те се надяваха да научат как да предизвикат леки случаи на жълта треска с ухапвания от комари, за да дадат на хората имунитет. Повече от 20 доброволци се записаха за първите експериментални инокулации през 1901 г., включително единствената жена, участвала в изследването, военна медицинска сестра на име Клара Маас.

Маас е била ухапана пет пъти, без да развие жълта треска, и е получила 100 долара, за да ги изпрати вкъщи при майка си и девет братя и сестри в Ню Джърси - огромна сума в сравнение с месечното й заплащане от 30 долара .

Шестото й ухапване от комар се оказа фатално. Тя и двама други доброволци са заразени с особено жесток щам на вируса - лекарите не са знаели как да предизвикат само леки случаи - и тримата умират през август 1901 г.

„Някои от заглавията на вестниците са като„ Медицинската сестра умира за сто долара “, казва Чавес-Карбало. „Хората отговориха на факта, че тя е млада медицинска сестра, която се опитва с всички сили да помогне на семейството си.“

Картина на Дийн Корнуел показва инокулация на жълта треска, докато Уолтър Рийд, застанал на стълбището, гледа. (Bettmann / Getty Images)

Общественият протест в САЩ доведе до края на експериментите в Хавана. Смъртта на Маас подклажда прекомерното заплащане на изследването, тъй като такъв голям стимул може да е попречил на способността на участниците точно да претеглят риска от присъединяване към проучването. Фактът, че изследването се ръководи от американската армия, а участниците в Рийд са били военни, също поставя под въпрос способността на участниците да се откажат свободно от проучването, казва Моника Макъртур , педиатър и специалист по инфекциозни болести в Университета на Център за развитие на ваксини и глобално здраве в Медицинското училище в Мериленд.

„В много от проучванията в началото експериментът на Уолтър Рийд и други проучвания използваха това, което сега бихме считали за уязвимо население“, хора, които не могат свободно да се съгласят да участват или да вземат напълно информирано решение, казва Макартур. „Затворниците, например, могат да бъдат записани в проучвания.“

Класически пример за изследване с предизвикателства, разчитащо на уязвимо население, е проучването на сифилис на Tuskegee. В началото на 1932 г. американската служба за обществено здраве набира около 600 бедни афро-американски мъже от около Тускиги, Алабама, за изследване на това как сифилисът се влошава с времето. Около две трети от мъжете са имали сифилис, но лекарите от изследването са ги информирали, че имат „лоша кръв“.

След като получиха тази фалшива диагноза, мъжете бяха убедени да се включат в проучването в замяна на безплатно хранене, достъп до болница и лечение за „лоша кръв“ и други несвързани състояния. Учените също така предоставят на участниците стипендия за погребение, която ще бъде изплатена на оцелелите след смъртта им.

Само около половината от мъжете със сифилис са получили лечение, което обикновено се предписва през 30-те години: дози токсичен арсен и живак. Лекарите подлагат участниците на вземане на кръв и гръбначни кранове и след смъртта им от сифилис, аутопсии, всички в търсене на повече информация за естествения ход на заболяването. Изследването продължило десетилетия и дори след като медицинската общност установила, че пеницилинът може да излекува болестта през 40-те години, мъжете не са получавали лекарствата.

През 1972 г. журналистът Жан Хелър от Асошиейтед прес извади на бял свят изследването на сифилиса на Тускиги и сподели как лекарите, участващи в изследването, са измамили участващите мъже. По това време само 74 от мъжете със сифилис все още са оцелели. Общественото възмущение спря проучването три месеца след доклада.

Докато Проучването за сифилис на Tuskegee разчита на участници, които вече са били болни, други изследвания излагат иначе здрави хора на смъртоносни заболявания. Например от 1955 до 1970 г. педиатър излага на хепатит повече от 50 деца с умствени увреждания, за да идентифицира различни щамове на болестта и в крайна сметка да разработи ваксини. Изпитанието се проведе в Willowbrook State School, дом за деца и възрастни с увреждания в развитието в Staten Island, Ню Йорк.

Училището беше пренаселено и имаше дълъг списък с чакащи за нови пациенти. Но главният изследовател на изследването Саул Кругман предложи на няколко родители възможността да прекъснат линията, ако се съгласят да запишат децата си в проучването. Кругман им каза, че децата им така или иначе ще се разболеят от болестта, но като се присъединят към проучването, те ще имат достъп до по-чисти съоръжения и шанс за евентуална ваксина.

"Наистина се чувствах принудена", каза Даяна Маккорт, която записа дъщеря си в проучването на Уилоубрук, за Лия Розенбаум от " Форбс " . „Чувствах, че ми е отказана помощ, освен ако не се възползвам от тази [възможност].“

Проучванията на Willowbrook, завършили през 1970 г., разкриха съществуването на A и B щамове на хепатит и ускориха развитието на ваксина срещу хепатит B. Но изследванията напредваха, дори когато някои от медицинската общност критикуваха методите на Кругман. През 1966 г. анестезиологът Хенри Бийчър публикува забележително есе, в което подробно се описват 22 примера за продължаващи неетични изследвания върху хора, включително проучвания на хепатит Willowbrook, с цел повишаване на осведомеността и прекратяване на неетични практики, които продължават въпреки създаването на международни насоки за експериментиране с хора - Нюрнбергският кодекс през 1947 г. и Декларацията от Хелзинки през 1964 г.

В допълнение към проучването на Willowbrook, Бийчър подчерта едно проучване, при което меланомът, сериозна форма на рак на кожата, е прехвърлен от жена на майка си „с надеждата да придобие малко по-добро разбиране за имунитета срещу рак“. Жената почина в същия ден, в който майка й трябваше да получи инжекцията за меланом, така че лекарите знаеха, че ракът е смъртоносен. Майка й почина 451 дни след получаване на инжекцията.

Бийчър заключава, че етичният подход към експериментирането изисква на първо място информираното съгласие на доброволците от проучването. „Трудността да се получи това се обсъжда подробно, пише той,„ Но е абсолютно важно да се стремим към него поради морални, социологически и правни причини. Изявлението, че е получено съгласие, има малко значение, освен ако субектът или неговият настойник не са в състояние да разберат какво трябва да се предприеме и ако не се изяснят всички опасности. "

Изследванията на човешките предизвикателства стават по-рядко срещани след 70-те години на миналия век със заключението на неетични изследвания, които шокират обществеността. Оттогава Декларацията от Хелзинки е изменяна седем пъти, за да се изяснят етичните стандарти за експерименти с хора, последно през октомври 2013 г. Настоящата декларация гласи, че „Въпреки че основната цел на медицинските изследвания е да генерира нови знания, тази цел никога не може имат предимство пред правата и интересите на отделните изследователски субекти. "

Когато се провеждат добре, предизвикателните проучвания все още имат уникална възможност да предоставят ясни данни за инфекциозните заболявания. „Сега те се връщат в полза с въведени много строги етични принципи“, добавя Макартур.

Университетът в Мериленд използва проучвания за човешки предизвикателства през 2012 и 2013 г., за да разработи ваксина срещу холера , която беше одобрена от FDA през 2016 г. Холерата беше идеален кандидат за проучване за безопасно човешко предизвикателство, тъй като е добре разбрана от учените, надеждно се лекува с течности и антибиотици и няма дългосрочни ефекти след изчезване на инфекцията.

Процедурите за информирано съгласие са изминали дълъг път след договора на Рийд. Доброволците могат да задават въпроси и да търсят външни насоки и трябва да преминат оценка, създадена от изследователите, за да докажат, че разбират рисковете от дадено проучване. А доброволците имат силата да напуснат. „Всеки път, когато има среща с доброволеца, това отново потвърждава, че доброволецът все още има желание и може да участва“, казва Макъртур.

Според изявление на Imperial College London, което все още трябва да получи своя експериментален план, одобрен от правителствените регулатори, преди изследователите да започнат да набират участници, безопасността на доброволците е приоритет номер едно. „Би било хубаво да видим как [Imperial College London] обяснява рисковете и ползите за участниците в това проучване“, казва Чавес-Карбало.

Covid-19 се различава от другите болести за изследване на предизвикателствата: Учените го изучават по-малко от година, лекарите нямат одобрено лечение за намеса, ако заболяването на доброволец стане тежко, а ранните данни сочат, че Covid-19 може да причини дългосрочни ефекти дори при млади, по-рано здрави хора. Проучването на Imperial College London има за цел първо да идентифицира минималната доза коронавирус, необходима за причиняване на заболяване. Изследването ще използва тази доза вирус, за да проучи как ваксините действат в организма за предотвратяване на Covid-19, да разгледа потенциалните лечения и да проучи имунния отговор. Биомедицинската общност остава разделена относно това дали трябва да се проведе такова проучване, като се имат предвид всички неизвестни около Covid-19.

Когато учените разработват ваксини от второ и трето поколение, едно предизвикателство позволява на изследователите да работят само със 100 души, вместо с десетки хиляди. Това означава, че по-малко хора са помолени да останат без ваксината в името на изследванията. И като изчакат да проведат предизвикателно проучване на Covid-19 до по-късна дата, изследователите може да получат достъп до нова информация за рисковите фактори за тежко заболяване, което може да помогне да се направи проучването по-безопасно.

„Не съм фен на проучванията за предизвикателства за SARS-CoV-2“, казва Макъртур. „Но ако играя защитник на дявола срещу себе си, някои от причините [да не правя проучване на предизвикателството], които изброих, може да са причини, поради които някой друг може да каже, че изследването на предизвикателството е от полза. Защото не знаем толкова много за дадена болест, за да можем да научим повече за нея. "