Някои саламандри могат да отгледат загубени части на тялото. Може ли един ден хората да направят същото? През последните десетилетия идеята за регенерация на човека се е развила от „ако“ до „когато“


https://www.youtube.com/watch?v=aR-9uAkWNEk
https://www.smithsonianmag.com/innovation/some-salamanders-can-regrow-lost-body-parts-could-humans-one-day-do-same-180974090/?fbclid=IwAR1gDSZllc1IdXfIKYddICj1oLNA5NJeUbEOT0UYKniIq5xKj8jcdv2fSNA

Аксолотлите могат да възстановят загубените крайници, отново и отново, което ги прави привлекателни за учените, които искат да разберат регенерацията. (Стивън Далтън / Minden Pictures / Corbis) От Amber Dance, списание Knovable SMITHSONIANMAG.COM
30 ЯНУАРИ 2020 Г.

Докато земноводните отиват, аксолотлите са доста сладки. Тези саламандри имат спортна усмивка на Mona Lisa и червени, люспести хриле, които ги правят да изглеждат облечени за парти. Въпреки това може да не ги искате на вашия соарий: Те също са канибали. Докато рядко се среща в природата, аксолотите се излюпват масово и това е свят на саламандър-яжте-саламандър. В такава сурова детска стая те еволюирали - или може би са се запазили - способността да регенерират отрязани крайници .  

„Регенеративните им сили са просто невероятни“, казва Джошуа Кури, биолог в Научноизследователския институт Луненфелд-Таненбаум в Торонто, който изучава регенерацията на саламандра от 2011 г. и ориентация. В рамките на седмици шевът между старо и ново изчезва напълно.

И това не е само краката: Аксолотлите могат да регенерират тъканите на яйчниците и белите дробове, дори части от мозъка и гръбначния мозък.

Изключителното завръщане на саламандъра от нараняване е известно от повече от век и учените разгадаха някои от неговите тайни. Тя запечатва мястото на ампутация със специален тип кожа, наречен ранен епител, след което изгражда малко тъкан, наречена бластема, от която пониква новата част на тялото. Но доскоро фините детайли на клетките и молекулите, необходими за създаването на крака от нулата, остават неуловими.

С неотдавнашното секвениране и сглобяване на гигантския геном на аксолотла и разработването на техники за модифициране на гените на създанието в лабораторията, сега изследователите за регенерация са готови да открият тези подробности. По този начин те вероятно ще идентифицират трикове с саламандър, които биха могли да бъдат полезни в хуманната медицина.

Вече изследванията осветяват участващите клетки и определят необходимите химически съставки. Може би, след няколко десетилетия, хората също могат да отростят органи или крайници. В близко бъдеще откритията предполагат възможни лечения за начини за насърчаване на зарастването на рани и за лечение на слепота.

Идеята за регенерация на човека се е развила от "ако" до "кога" през последните десетилетия, казва Дейвид Гардинер, биолог на развитието в Калифорнийския университет, Ървайн. „Сега всички приемат, че е само въпрос на време“, казва той. Но, разбира се, има още много работа.

 

Регенерация на дъгата

В работещ крайник клетките и тъканите са като инструментите в оркестър: Всеки допринася за действия, като музикални ноти, за да създаде симфония. Ампутацията води до какофония, но саламандрите могат да рапират диригентската палка и да върнат останалата тъкан обратно по ред - и чак до първото движение на симфонията, когато за първи път израстват крайник в ембриона.

Основните стъпки са известни: Когато се премахне крайник, било то от гладен братя или любопитен експериментатор, след минути кръвта на аксолотла ще се съсирва. В рамките на часове клетките на кожата се разделят и пълзят, за да покрият раната с ранен епидермис.

След това клетките от близките тъкани мигрират до мястото на ампутация, образувайки петна от жива материя. Това петно, бластема, е "там, където се случва цялата магия", каза Джесика Уайд, регенеративен биолог от Харвардския университет, на презентация в Калифорния миналата година. Той образува структура, подобна на пъпката на крайниците на развиващия се ембрион, от която растат крайниците.

Този филм показва имунните клетки, етикетирани да светят зелено, движещи се в регенериращ аксолотлов пръст. Учените знаят, че имунните клетки като макрофагите са от съществено значение за регенерацията: Когато се отстранят, процесът се блокира. (Кредит: Джош Кури)

И накрая, клетките в бластема се превръщат във всички тъкани, необходими за новия крайник и се установяват по правилния модел, образувайки мъничък, но съвършен крайник. След това този крайник расте до пълен размер. Когато всичко е готово, „дори не можеш да кажеш къде е извършена ампутацията“, казва Уид пред Knovable Magazine .

Учените познават много от молекулярните инструменти и някои от бележките, участващи в тази симфония за регенерация. Но е необходимо много работа.

Когато Currie започна като нов постдокт с Ели Танака, биолог в развитието на Научноизследователския институт по молекулярна патология във Виена, той си спомня, че се пита: „Откъде идват клетките за регенерация?“ Помислете за хрущяла. Възниква ли от същите клетки, както и в развиващия се ембрион, наречен хондроцити, които са останали в пън на крайника? Или идва от някакъв друг източник?

За да научи повече, Къри измисли начин да наблюдава отделни клетки под микроскопа, докато се извършва регенерация. Първо, той използва генетичен трик, за да маркира произволно клетките, които изучава, в саламандър с дъга от цветове. След това, за да опрости нещата, той отряза само пръст от поданиците си. По-нататък той потърси клетки, които изпъкнаха - да речем, оранжева клетка, която в крайна сметка беше обградена от море от други клетки, оцветени в зелено, жълто и т.н. Той проследи тези изпъкнали клетки, заедно с техните цветни потомци през седмиците на регенерация на крайниците. Наблюденията му, докладвани в списанието Develomental Cell през 2016 г., осветлиха няколко тайни на процеса на регенерация .

Регенеративният биолог Джошуа Кури маркира клетките в аксолотли с дъга от цветове, така че да може да следи миграцията им, след като ампутира върха на върховете на саламандрите. В това изображение три дни след ампутацията кожата (неоцветена) вече е покрила раната. (Джош Къри)

За едно нещо, пътуването с клетки е от ключово значение. „Клетките наистина се извличат от мястото, където се намират, и пълзят към ампутационната равнина, за да образуват тази бластема“, казва Кюри. Разстоянията в клетките ще изминат зависи от размера на нараняването. За да направят нов пръст, саламандрите нарисуваха клетки в рамките на около 0,2 милиметра от нараняването. Но в други експерименти, при които саламандрите трябваше да заменят китката и ръката, клетките идваха на разстояние от половин милиметър.

По-поразително е, че Къри откри, че приносът към бластемата не е това, което той първоначално е очаквал, и варира от тъкан до тъкан. "Имаше много изненади", казва той.

Хондроцитите, толкова важни за създаването на хрущял в ембриони, не мигрират към бластема (по-рано през 2016 г. Гардинер и колегите му съобщават подобни резултати ). И определени клетки, навлизащи в бластема - перицити, клетки, които обграждат кръвоносните съдове - бяха в състояние да направят повече от себе си, но нищо друго.

Истинските виртуози в регенерацията бяха клетки в кожата, наречени фибробласти и перискелетни клетки, които нормално заобикалят костта. Изглежда, че те пренавиват развитието си, така че да могат да образуват всички видове тъкани в новия пръст, преобразувайки се в нови хондроцити и други видове клетки.

За изненада на Кюри, тези изходни клетки не пристигнаха наведнъж. Първите на сцената станаха хондроцити. Късните се превърнаха в меките съединителни тъкани, които обграждат скелета.

Как клетките го правят? Кюри, Танака и сътрудници разгледаха допълнително съединителните тъкани, изследвайки гените, включени и изключени от отделни клетки в регенериращ крайник. В научен документ за 2018 г. екипът съобщава, че клетките реорганизират профила си за активиране на ген в един почти идентичен, казва Танака, на тези в пъпката на крайниците на развиващ се ембрион.

Междувременно мускулът има своя собствена вариация по темата за регенерация. Зрелият мускул, както в саламандрите, така и при хората, съдържа стволови клетки, наречени сателитни клетки. Те създават нови клетки, докато мускулите растат или се нуждаят от ремонт. В проучване през 2017 г. в PNAS , Tanaka и неговите колеги показаха (чрез проследяване на сателитни клетки, които бяха направени да светят червено), че повечето, ако не всички, мускули в нови крайници идват от сателитни клетки.

 

Рецепта за регенерация

 

Ако Къри и Танака изследват инструментите на симфонията за регенерация, Катрин МакКускър декодира мелодията, която свирят, под формата на химикали, които прокарват процеса. Регенеративна биолог в Университета на Масачузетс в Бостън, тя наскоро публикува рецепта от сортове за създаване на аксолотл крайник от място на рана . Заменяйки две от трите ключови изисквания с химически коктейл, МакКускър и нейните колеги биха могли да принудят саламандрите да отглеждат нова ръка от малка рана отстрани на крайника, което им дава допълнителна ръка.

 

 

Използвайки това, което знаят за регенерацията, изследователи от Университета в Масачузетс излъгаха тъкан на горната част на ръката в отглеждане на допълнителна ръка (зелена) върху естествената (червена). (Kaylee Wells / McCusker Lab)

Първото изискване за регенерация на крайниците е наличието на рана и образуването на ранен епител. Но секунда, знаеха учените, е нерв, който може да прерасне в ранената област. Или самият нерв, или клетките, с които той разговаря, произвеждат химикали, необходими, за да може съединителната тъкан отново да стане незряла и да образува бластема. В своето проучване през 2019 г. по „Биология на развитието“ МакКускър и колегите му, ръководени от по-ранната работа на японски екип , използваха два фактора на растеж, наречени BMP и FGF, за да изпълнят тази стъпка в саламандрите, които нямат нерв на правилното място.

Третото изискване беше фибробластите от противоположните страни на раната да се намерят и докоснат. При ампутация на ръка, например, клетките от лявата и дясната страна на китката могат да се срещнат, за да изведат правилно и да ориентират новата ръка. Химичният заместител на МакКускър за това изискване е ретиноева киселина, която организмът прави от витамин А. Химикалът играе роля в създаването на образци в ембрионите и отдавна е известно, че моделира тъканите по време на регенерация.

В експеримента си екипът на McCusker отстрани малък квадрат от горната част на ръката на 38 саламандри. Два дни по-късно, след като кожата оздравее, изследователите направиха малка прореза в кожата и се набутаха в желатиново топче, напоено с FGF и BMP. Благодарение на този коктейл, при 25 животни тъканта създава бластема - не е необходим нерв.

Около седмица по-късно групата инжектира животните с ретинова киселина. В съзвучие с други сигнали, идващи от заобикалящата тъкан, той действа като генератор на модели и седем от аксолотлите покълват нови оръжия от мястото на раната.

Рецептата далеч не е усъвършенствана: Някои саламандри отглеждат една нова ръка, други растат две, а други растат три, всички от едно и също място на раната. МакКускър подозира, че желатиновото зърно е попречило на клетките, които контролират модела на крайника. Ключовите действия, произведени от първоначалното нараняване и ранен епител, също остават загадъчни.

„Интересно е, че можете да преодолеете някои от тези блокове със сравнително малко фактори на растеж“, коментира Рандал Вос, биолог от университета в Кентъки в Лексингтън. "Все още не знаем напълно какво се случва в първите моменти."

Имало едно време

Ако знаехме тези ранни стъпки, хората биха могли да създадат симфония за регенерация. Хората вече притежават много от клетъчните инструменти, способни да свирят на нотите. "Ние използваме по същество едни и същи гени, по различни начини", казва Кен евент, биолог регенерация в медицинския център в Дърам университета Дюк, който е описано нови постижения в регенерация, благодарение на генетични инструменти, в 2017 Годишния преглед на генетика .

Възстановяването може би е способност, която сме загубили, а не нещо, което саламандрите са спечелили. Още в нашето еволюционно минало, общите предци на хората и саламандрите можеха да бъдат регенератори, тъй като поне един далечен роднина на съвременните саламандри можеше да го направи. Палеонтолозите са открили вкаменелости на 300-милионни земноводни с деформации на крайниците, обикновено създадени чрез несъвършена регенерация. Други членове на животинското царство, като някои червеи, риби и морски звезди, също могат да се регенерират - но не е ясно дали те използват същата симфонична оценка, казва Уид.

Тези вкаменелости предполагат, че земноводните, наречени Micromelerpeton, са регенерирали крайници преди 300 милиона години. Това е така, защото вкаменелостите показват деформации, като например слети кости, които обикновено се появяват, когато растежът не работи съвсем правилно. (Nadia B. Frцbisch et al / Proceedings of the Royal Society B 2014)

Някъде в техните геноми „всички животни имат способността“, казва Джеймс Монаган, биолог по регенерация в Североизточния университет в Бостън. В крайна сметка, той подчертава, всички животни отглеждат части от тялото като ембриони. И всъщност хората не са напълно неумели в регенерацията. Можем да възстановим върховете на пръстите, мускулите, чернодробната тъкан и до известна степен кожата.

Но за по-големи структури като крайници, нашата музика за регенериране се разпада. Човешките тела отнемат дни, за да образуват кожа над нараняване и без решаващия ранен епител, надеждите ни за регенерация са разбити, преди дори да започне. Вместо това струпваме и бележим.

„В бъдеще е доста далеч, че ще успеем да отраснем цял крайник“, казва МакКускър. „Надявам се да греша, но това е моето чувство.“

Тя смята, че други медицински приложения биха могли да дойдат много по-рано - като начини за подпомагане на жертвите при изгаряне. Когато хирурзите извършват кожни присадки, те често прехвърлят най-горните слоеве на кожата или използват израснала в лаборатория кожна тъкан. Но често това е несъвършен заместител на загубеното.

Това е така, защото кожата варира по цялото тяло; просто сравнете кожата на дланта си с тази на прасеца или подмишницата. Тъканите, които помагат на кожата да съответства на положението на тялото й, придавайки й функции като потни жлези и коса, както е подходящо, лежат по-дълбоко от много присадки. Заместителната кожа може да не е като старата кожа. Но ако учените биха могли да създадат кожа с по-добра позиционна информация, те биха могли да направят прехвърлената кожа по-подходяща за новото й местоположение.

Monaghan от своя страна мисли за регенериране на ретини за хора, които имат макулна дегенерация или травма на очите. Аксолотлите могат да възстановят ретините си (макар че, изненадващо, способността им да регенерират лещата е ограничена до излюпване). Той работи с химическия инженер от Североизточния университет Ребека Кариер, която разработва материали за използване при трансплантации. Нейните сътрудници тестват трансплантации при прасета и хора, но откриват, че повечето от трансплантираните клетки умират. Може би някой допълнителен материал би могъл да създаде среда за регенерация и може би аксолотлите биха предложили някои съставки.

Carrier и Monaghan експериментираха с трансплантираните свински клетки в лабораторни съдове и откриха, че е по-вероятно да оцелеят и да се развият в клетките на ретината, ако се отглеждат заедно с аксолотлови ретини. Изглежда, че специалната съставка представлява отделен набор от химикали, които съществуват върху аксолотл, но не и свински ретини. Превозвачът се надява да използва тази информация за създаване на химически коктейл, който да помогне на трансплантациите да успеят. Дори частичното възстановяване на зрението би било полезно, отбелязва Монаган.

Благодарение на генетичното секвениране и съвременната молекулярна биология, изследователите могат да продължат да отключват множеството останали мистерии на регенерацията: Как раневият епител създава среда, стимулираща регенерацията? Какво определя кои клетки мигрират в бластема и кои остават поставени? Как саламандърът успява да отгледа нов крайник с точно подходящия размер, нито по-голям, нито по-малък? Тези тайни и повече остават скрити зад тази усмивка на Мона Лиза - поне засега.

Тази статия първоначално се появява в списание Knovable Magazine , независимо журналистическо начинание на издателя с годишна цел с нестопанска цел.